Революція CAR-T: перетворення Т-клітин у вбивць раку

Рак довгий час був грізним ворогом, але нещодавні прориви в імунотерапії принесли пацієнтам нову надію. Серед цих досягнень Т-клітинна терапія химерного антигенного рецептора (CAR-T) виділяється як революційний підхід, який пропонує великі перспективи. Ми запитали одного з наших власних експертів про основні труднощі при розробці та виробництві терапії CAR-T.

Що таке CAR-T Cell Technology?

CAR-T-клітинна терапія передбачає генетичну модифікацію власних Т-клітин пацієнта, щоб оснастити їх химерними антигенними рецепторами (CAR) на їх поверхні. Після розширення та активації в лабораторії модифіковані клітини CAR-T вливаються назад у кровотік пацієнта. Ці CAR розроблені для розпізнавання специфічних антигенів, що експресуються на ракових клітинах, і знищення їх з точністю.

У цьому інтерв’ю з Джалілом Хакімі, менеджером із продукції компанії Sartorius, ми обговорили основні проблеми розробки терапії CAR-T і те, як ми можемо їх подолати. Джаліл Хакімі має понад 25 років досвіду в клінічній імунології, генетиці раку та дослідженнях і розробці вакцин.

Як почалося поле CAR-T?

«У липні 1997 року, коли я мав честь працювати в Інституті раку Онтаріо (Канада), я дізнався, що лабораторія поруч з нами належить Таку Маку, знатному канадському вченому, який вперше клонував Т-клітинний рецептор (TCR). у 1983 році. Його відкриття відкрило можливості для редагування TCR генними інженерами. Пам’ятаю, як це схвилювало вчених.

Спочатку ідея полягала в створенні терапевтичних засобів CAR-T для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, але через кілька років Карл Джун з Університету Пенсільванії (США), батько CAR-T, піонером продовжив цю концепцію та об’єднався з Брюсом Левіном. розпочати перші клінічні випробування CAR-T для дітей з гострим лімфобластним лейкозом».

Яким був вплив CAR-T відтоді, як ви почали працювати в цій сфері?

«Наразі у нас є сім схвалених FDA методів лікування CAR-T, і я можу уявити, що їх кількість швидко зростатиме завдяки постійному технологічному прогресу та підтримці регулюючих органів. Пацієнти з лімфомою CD19 отримують до 97% результатів без раку завдяки терапії CAR-T. Це дивовижний прогрес».

Який найбільший технологічний прорив у CAR-T?

«Їх багато, але я можу назвати декілька. Якщо говорити про робочий процес CART-T, лентивірус все ще є стандартним методом трансдукції. Для передових методів лікування, зокрема клітинної та генної терапії на клінічних фазах, регуляторні органи хочуть позбутися технологій на основі вірусів. Тут багатообіцяючими є альтернативні невірусні методи, такі як мРНК, CRISPR і ферменти. Розширення клітинної проліферації в cGMP є ще одним важливим вузьким місцем, де нові біореактори роблять різницю».

Які фактори найбільше впливають на ефективність готового продукту?

«Щоб створити потужні Т-клітини, вам потрібно сконструювати правильний рецептор, використовувати правильні культуральні середовища Т-клітин для проліферації та використовувати правильні фактори росту та активації у правильній концентрації. Вам також потрібні розширені інструменти, які допоможуть вам швидко перевірити клітини на відповідні біологічні та функціональні властивості. Це стовпи надійного протоколу, від малого до великого. Послідовність є важливим фактором».

Де найбільші проблеми у розробці та виробництві CAR-T-клітинної терапії?

«Вартість – це найскладніша частина. При середній вартості 0,5 мільйона доларів США лікування CAR-T є недоступним для багатьох. Нам потрібно знизити вартість відкриття та виробництва, щоб зробити лікування доступнішим. Час для виробництва та підвищення масштабу клітин також тривалий; необхідні тижні та місяці, щоб виробити достатню кількість терапевтичних клітин для трансплантації пацієнту. Для онкохворого кожен день, який вони чекають, є одним надто великим».

Як ми можемо працювати, щоб подолати ці виклики?

«Виробники CAR-T у партнерстві з постачальниками намагаються розробити передові інструменти для прискорення процесу, впроваджуючи системи автоматизації та біореактори GMP для масового виробництва на кожному кроці. Для аутологічної терапії CAR-T, оскільки клітини обмежені, і це вважається персоналізованою терапією, це дуже дорого і вимагає багато часу. Вчені намагаються створити свого роду універсальну клітинну терапію – алогенну клітинну терапію – з джерел, відмінних від первинних клітин, таких як індуковані плюрипотентні стовбурові клітини або плюрипотентні стовбурові клітини людини. Ці клітини можуть рости швидше і є більш життєздатними, щоб подолати проблеми, пов’язані з витратами та часом».

Як ви бачите розвиток галузі CAR-T у найближчі 5–10 років?

«Ринок CAR-T зростає завдяки зростанню кількості терапій CAR-T, схвалених не лише FDA США, але й іншими глобальними гравцями. Ключовою рушійною силою є простота затвердження нормативними органами. Китай швидко рухається до створення так званої готової алогенної терапії CAR-T через вимоги громадської охорони здоров’я.